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千里烟寻|孙晓建:“造血干细胞”中藏着的坚持

2021-04-12   发布:吴老师    点击:[]

孙晓建

烟台大学生命科学学院95级

上海交通大学研究员、博士生导师

医学基因组学国家重点实验室副主任

国家青年千人计划入选者

我们坐在上海瑞金医院附近的一家咖啡馆,

孙晓建背着一个鼓鼓的双肩包小跑着过来,

跟我们说:不好意思,让你们久等了。


烟大四年:最纯粹的学习时光

“以前的东门还是一个小小的门,涨潮的时候会一直涨到门前,出去之后就是一片沙滩,渔民会在那边开船。那片沙滩是烟大的专属,每天早上起床,我都能闻到海的味道。”

谈到烟大的四年,孙晓建说那是“最值得怀念的时光”。

但也有遗憾,他笑着说:“我英语六级还没有过呢。”

但话说回来,学习并不是他的主要障碍,大三的一个学期,他因为花了太多时间练习弹吉他而逃了很多课,可是最终成绩却是班级前五。对于他的这一经历,他说:“谨慎借鉴!如果想要考得非常好的话,肯定要开始就得认真学习啦。”

孙晓建很喜欢图书馆,甚至认为图书管理员是他最喜欢的一种职业。那时候图书馆的每一个阅览室都有分开取号的号码牌。“要是能排上队的话,肯定会去的。”他会借阅各种书,不光是本专业的,还有很多文学方面的,以及流行类的书。其他专业类,像数学科学史,他也都会去看。这个习惯延续到了研究生阶段。他刚去上海读研的第一年,就获得了上海中科院图书馆的年度优秀读者的第三名。这是一个根据全年借阅量评选的奖项,但实际上他仅用了从入学到年底的三个多月的时间。

“大学里学到了很多东西,不光是课本上的知识,更重要的是学会学习的方法。”韩冬冰老师说过的一句话让他印象深刻。“韩老师在上课的时候说:‘与其说书到用时方恨少,不如说书到用时要会找。’”

在一次考试前,孙晓建问郭承华老师,是不是应该按照书上写的原文来答题?郭老师说不是的,最好按照你自己的理解来写。这让孙晓建如释重负,从此不必硬背书上的定义了。后来他有几次参加编写中文和英文教材的机会,也都会试图用最简单的语言把概念表述清楚,而不是照搬和翻译文献。

孙晓建回忆道:“还有教我遗传学的郑秋生老师,他上遗传学的时候,一半时间讲专业课,另外一半时间,给我们讲电脑的知识,甚至会拿一大堆的电脑材料到教室来普及。在那个电脑还没有那么普及的年代,他给我们教授的这些电脑知识,给了我一个蛮大的启发。”


吉他相伴的曲折考研路

“烟大吉他协会的会长是我的舍友。常常有‘流浪吉他手’来宿舍小坐,帮我们扒乐谱,我们请他吃饭。我曾梦想自己也成为一名吉他手,这种想法甚至压倒了考研究生的愿望。”

从中学的时候,孙晓建就喜欢听一些流行音乐,在烟大又结识了一些“发烧友”,常常在一块聊摇滚和另类音乐,有时有自己试一试的想法。学习的空余里,他经常在宿舍抱着吉他练习弹奏。

虽然从大学入学时就有考研的目标,但大四的考研,他觉得是被动的。于是成绩很差的他,顺其自然地找了一份轻松的工作。但一段时间之后,就厌倦了这种放松的生活,重新搬回到烟大,准备第二次考研。

孙晓建在选择中科院细胞所作为考研对象的时候,烟大的老师说,学校里还没有人曾考到中科院的细胞所,他们可能会不喜欢非重点大学的学生。听完老师的话孙晓建有时候会比较沮丧,压力也会比较大。

“我在细胞所面试的时候,对面坐的一大圈面试官都是知名的教授,主席是一位院士。最后,主席问我还有什么问题吗?我说,我听说你们这里会瞧不起非重点大学的学生,这是我唯一的问题。主席笑着说,我们希望你能回去辟谣一下。”听到这句话,孙晓建内心的不安瞬间减少了许多。

随后还是遇到了一些问题。那一年是上海的中科院系统推行不定导师的学生轮转机制的第一年,当时孙晓建没有提前找导师,来了之后,发现很多导师都定好了学生。

“当时我有些慌了,感觉好的导师都被人选走了 ,但是现在看起来当时的判断还是有很多偏差的。每个导师都有成功的和不成功的学生,其实学生自己的主观能动性是更重要的。记得在一位科学家的文章里看到这么一句话:‘好学生总是会成功的’”。


上海血液学研究所“闪亮的日子”

“这个研究所因为首创了全反式维甲酸和三氧化二砷(砒霜)治疗白血病而在国际上享有盛誉。”

孙晓建的导师是陈竺院士,所以他的研究工作是从陈竺所在的瑞金医院上海血液学研究所开始的。

读研的五年,对孙晓建来说也是一段非常重要的经历。但由于我们这次的采访时间只有不到两个小时,没有来得及细聊。

作为弥补,他提到曾经就这段经历写过一篇文章,标题是“闪亮的日子”,取自罗大佑的一首歌的名字。这篇文章刊登在上海血液学研究所所庆的纪念册上,其中一个故事还被文汇报引用。他赞成我们从中节选一部分,附在这次采访稿的后面。


从洛克菲勒大学到海归

“在洛克菲勒大学,常会有这样的场景:你在健身房里跑步,旁边跑步机上大汗淋漓的就是一位诺贝尔奖获得者;公用洗衣房里,你看到穿着短裤、赤着脚的某位美国科学院院士来收衣服。”孙晓建博士毕业后,留在瑞金医院工作了两年。然后他选择了进一步深造,去美国做博士后,希望学一些在这里学不到的东西。

“感觉就像又要从船上跳到海里。”

他有幸能够进入洛克菲勒大学的Robert Roeder教授的实验室,这是一个国际上著名的实验室。洛克菲勒大学则被称为科学圣地,它是一个只有七十几个实验室的“微型大学”,但平均每五年就会出一个诺贝尔奖获得者,包括今年的以生物时钟获奖的Michael Young。

在这里能够感受到一种浓厚的学术氛围。“在交流科学问题的时候,你感觉不到研究生、博后、以及不同资历的教授之间的区别,大家都是平等的。”Roeder教授就是一位非常谦虚的科学家。孙晓建第一次去找Roeder教授谈实验结果,两人各冲了一杯咖啡,围坐在一个小圆桌旁,Roeder教授说,请你用教幼儿园小孩的方式讲给我听(teach me in a kindergarten style)。

Roeder教授常称赞孙晓建的英文写作能力,问他是否受过特殊训练。他回答说,如果有的话,就是曾在烟大《化院之窗》做编辑,并且做过一年的主编。“不同语言之间可能是互通的,”他解释说。

孙晓建所在的城市不断变化着,身边的老师和朋友们不断变化着,研究的对象和实验室也在不断变着,而唯一没有变化的,是对于研究的兴趣和怀揣着的执着的心。

结束了在美国的进修后,2015年孙晓建回到了瑞金医院上海血液学研究所,继续投入到血液方面的研究之中。


致力于白血病和造血干细胞的研究

“科研这个东西,兴趣还是最主要的。科研和别的工作不同的地方在于,你每天要做的事都是未知的,现在所做的都是别人没有做过的实验,不知道会面对什么结果。这也正是这个工作吸引人的地方。”

“要搞清楚白血病,首先要理解正常的血液细胞是如何产生的,也就是造血的过程,”他给我们解释到。

人的血液细胞有很多种,有白细胞和红细胞。白细胞又分了很多种,有免疫细胞粒细胞和巨噬细胞等等。每一种细胞都有癌变的可能性,由此,演变成了不同类型的白血病。

有一种叫做M3的急性髓系白血病,是一种发病比较快的白血病。几十年前,很多病人得了这种白血病甚至来不及治疗就去世了。

孙晓建所在的瑞金医院血液学研究所的前辈们在80年代和90年代率先采用了两种药来治疗这种白血病。

其中一种是全反式维甲酸,维生素A的一个变体;另一种是砒霜,用很低的剂量。这两种药的使用使得病人的5年生存率达到百分之九十以上,在80年代治疗的第一位病人现在仍健在。目前这两种药已经成为国际上治疗这种白血病的一线用药。这种最危险的白血病从而成为一种可以被治愈的疾病,而这一疗法被国际学术界称为“上海方案”。

“现在我们希望去攻克其它类型的白血病。研究起来还是很困难的,但看到眼前这么多病人遭受的痛苦,我们需要加倍努力。研究过程中是有运气的成分在的,但是运气还是得留给有准备的人。”

“我们现在主要的研究是造血干细胞,包括正常的造血干细胞和白血病干细胞。”造血干细胞的特征是能够产生所有不同种类的血液细胞,同时又能维持自己的这种潜能,称为“自我更新”。

孙晓建用造血干细胞的发育来比喻求学过程。“每个节点都有不同的选择,很多都是未知的,也的确走过不少弯路,但重要的是在这个过程中,要始终有一种对科学研究的兴趣和百折不挠的坚持。”

孙晓建的研究方向主要侧重于“造血干细胞的重编程和转分化”和“造血和血液肿瘤的基因转录和表观遗传调控机制”。

以下是他的科研主页和科研项目:


学长寄语

大学的时候除了学习书本上的知识,更重要的是培养一种学习的能力。在学习一种知识的时候,要思考一下这种知识是如何被建立的,为什么要学习它。

考研是一个获得进一步深造机会的途径。考研不仅要备考笔试,面试也很重要。要做好自我定位和规划,保持谦逊的姿态,给人留下踏实的感觉。

打算出国深造的话,要明确自己想要学到的东西,选择适合自己的地方。尽快适应环境,处理好与导师和同事的关系。有付出才能有回报。

闪亮的日子(节选)

我永远记得第一次来血研所的经历。2000年,我进入中科院上海细胞生物学研究所攻读博士。由于仰慕王振义老师、陈竺老师和陈赛娟老师的科学成就,我非常希望有机会在血研所作轮转实习。因为此前没有先例,所以我先给陈竺老师写了一封长信(不是电子邮件)。那年国庆节刚过,陈老师约我见面,我怀着紧张的心情第一次来血研所“面试”。整个过程实际上是陈老师滔滔不绝地给我介绍实验室的工作,我所做的只是安静地听。也许是因为我“听”得还不错,这次“面试”顺利通过了。接下来,陈老师又热情地地邀请我去楼上(老三十三号楼的三楼)参加实验室的组会。我记得第一位作报告的是梁文学同学。他当时刚进实验室不久,这是他的第一次报告,所以表现得非常紧张,讲了几句话之后就卡壳了。这时候陈老师和蔼地让梁文学坐在自己的旁边,安慰他不要紧张,然后和他一起讲解每张幻灯片,分析每个实验结果,并教给大家如何记住每张幻灯片之间的逻辑关系,如何做好一个报告。当时在座的每一位老师和同学都不会忘记这个小小的插曲。记得几年以后梁文学在他的博士论文答辩会上曾再次说起这一幕,仍感动得热泪盈眶,他以自己出色的工作来回报老师的鼓励和指导,大家也从他精彩的演讲与答辩中感受到他在血研所这些年的成长。这就是令我难忘的第一次来血研所的经历,从此我就开始了在这里学习和工作的七年,虽然科研工作是紧张的,但正是这种师生同学之间的关爱和浓厚的学术氛围让我们乐在其中。

“学生是科学研究的主力。”这是血研所的老师们常说的一句话。每年都有许多来自不同专业充满理想的学生加入血研所。学生们的知识背景具有很大的多样性,既包括临床医学,也包括基础科学,这些不同专业之间形成了很好的互补。在这里我们可以很快进入科学研究的前沿领域,通过做科学来学习科学(learn science by doing science)。在这种环境下,我们的主观能动性得以充分发挥。以我自己为例,陈竺老师非常鼓励我在课题上提出自己的想法。记得有一次我和陈老师讨论我设计的实验方案,其关键步骤需要使用超速离心机,但我当时对此毫无经验。陈老师鼓励我大胆去试,不要怕失败。他说他在法国的时候是使用离心机的专家,如果需要的话可以帮我解决这方面的技术问题。每次我的课题取得进展,陈老师总是归功于我。但我深刻地体会到,导师的指导,特别是在一些关键点上的点拨,是极为重要的。我们的一个课题是研究从造血干/祖细胞中克隆的一个新基因,我们初步的工作提示它可能编码一个组蛋白甲基转移酶。当时人们对这个基因的基本生化和生理功能一无所知,但是有报道提示它的一种亚型可能和亨廷顿氏病有关。因此我们的工作可以朝两个不同的方向走:一方面是揭示该基因的基本功能,另一方面是研究该基因在疾病中的作用。我当时有点倾向于选择后者,因为众所周知,与疾病相关的研究更容易发表。我带着这个问题去和陈老师讨论,陈老师很明确地建议我们应该首先研究它的基本生化生理功能。陈老师还打了一个比方,说我们应该先学会走才可能跑。后来我们通过几年的努力,阐明了这个基因所编码的蛋白可以特异性地甲基化组蛋白H3第36位赖氨酸,作为一个关键的表观遗传调控因子在胚胎发育过程中发挥重要作用。这些发现已经成为理解该基因在发育和疾病中的作用机制的基础。通过这个例子,我从陈老师那里学到了一个基本的科研思路,即追踪最根本最重要的问题,而不能避重就轻。

对学生来说,有机会在血研所求学是幸福的,不仅是因为这里良好的工作环境,血研所广泛的学术交流也让学生们受益匪浅。这种合作性的学术交流是血研所学术氛围的体现,也是血研所文化的一部分。在这里大多数工作都是由不同实验室以及实验室和临床科室之间合作完成的,大家都以攻克血液疾病为共同目标。另外,血研所有许多国际和国内的合作伙伴,而且经常组织学术会议,有很多著名的专家学者经常来血研所访问。这些学术活动给了我们更多交流的机会。记得我在研究生二年级的时候曾作为访问学生去哈佛大学医学院Thomas Look教授和Leonard Zon教授实验室从事合作研究。在那三个月的时间里,我除了完成实验工作,也拓宽了视野,开始建立了自己对一些重要科学问题(例如表观遗传学)的兴趣,使得自己在以后的工作中具有更强的主动性。从血研所毕业的学生大部分仍在从事医疗和科研工作,因此在一些学术会议上还经常有机会见面。像在血研所的时候一样,大家仍然喜欢互相交流最新的研究进展并开展合作,这也是血研所浓厚的学术氛围的一种延续。

2007年,在我出国的前几天,陈竺老师和陈赛娟老师为我举行了一个送别宴会,邀请了所里数十位老师和同学,并在席间请大家对我在学习工作中的优缺点做点评。大家对我的勉励让我终生难忘。记得两位陈老师在总结的时候曾提到我对自己要求过严,对别人要求过宽。我理解这并不仅仅是简单的“严己宽人”的褒奖,也指出了我在工作中表现出来的不足之处——科学研究不能仅靠一个人努力,而是要靠团队。现在是学生,以后会成为老师,指导学生也须倾尽全力,严格要求,才能真正做好科研——我能体会到老师们对我殷切的期望。在血研所得到的知识、经验和感悟将让我们在科学道路上终生受益。

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